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太（AD370年）二月，袁真病死，部将朱辅拥立其子袁瑾为豫州刺史。前燕、前秦都遣军援助袁瑾，桓温命部将竺瑶、矫阳之率军迎战。燕军先至，在武丘与竺瑶交战，结果大败而回。同年八月，桓温率二万军队攻打寿春，并筑起长围，将城池团团围困。袁瑾只得婴城固守。次年，前秦将领王鉴、张蚝率军援救袁瑾，结果被桓温部将桓伊、桓石虔击败。不久，桓温攻破寿春，俘获袁瑾，将袁瑾、朱辅及其宗族数十人全部送往建康斩首，家族女性慰军。从此，豫州彻底落入桓温之手。桓温掌握了进入建康的锁钥。（这个豫州是东晋所设的南豫州，大致在淮南一带。是建康门户。所谓东晋九州，大致是扬州、徐州、豫州、江州、荆州、湘州、梁州、益州、广州。前锋监军、龙骧将军袁真为西中郎将、监护豫司并冀四州诸军事、豫州刺史，镇汝南，也算是老资格军阀了，当年曾跟庾翼北伐。在桓温眼中，想必与王敦的祖逖差不多，是桓温前进道路上必除的人物。所以陷害袁真是常规操作，袁真只有两个下场，乖乖领罪或者不服反水。）
桓温久怀异志，因此发动北伐希望先建立功勋，然后回朝接受九锡，从而受禅。但因第三次北伐失败，声望大减，图谋不成，令人丧气。所以寿春之战灭袁家军后，桓温曾问谋主郗超道：“这次胜利能雪枋头兵败之耻吗？”郗超则表示不能，并建议桓温效仿伊尹、霍光，废立皇帝，以重立威权。桓温遂决定废黜皇帝司马奕。太和六年（AD371年）十一月，桓温带兵入朝，威逼褚太后废除司马奕的帝位。而后，桓温亲率百官至会稽王邸，迎司马昱入朝，拥立为帝，是为晋简文帝，改元咸安。晋朝开国百余年，从未发生废立之事。桓温擅行废立，不仅令百官震栗，自己也紧张不已。接着，对朝中的异己力量大加废徙。司马晞、司马晃被废为庶人，殷涓、庾倩、庾柔等人都被族诛。（党同伐异，无非董卓之事。）而简文帝虽被立为皇帝，但却形同傀儡，常担心被桓温废黜，甚至向郗超询问桓温是否会再行废立。郗超以家族百口担保不会再发生政变，简文帝这才稍微安心。简文帝继位不久，便进封桓温为丞相，留其在京师辅政。桓温辞让不受，率军返回白石，还镇姑孰。后来，简文帝又派侍中王坦之征召桓温，请其入朝辅政，并增食邑万户。桓温再次推辞。（进不敢进、退无可退，还是两不相见、彼此方便。以免尔朱之祸。）
咸安二年（AD372年）七月，简文帝病重，急召桓温回朝，并在一昼夜内连发四道诏书。桓温仍推辞不肯入朝。简文帝只得传下遗诏，让桓温摄政，效仿周公。但侍中王坦之却据理力争，将遗诏中的“摄政”改为“辅政”，依照王导旧例。桓温原以为简文帝临死会禅位给自己，或让自己摄政，而今大失所望。简文帝驾崩后，群臣不敢拥立太子，都认为应请桓温决定。尚书仆射王彪之极力反对，太子司马曜方才得以继位，是为晋孝武帝。后来，孝武帝命谢安征桓温入朝辅政，并加其前部羽葆、鼓吹，赐武贲六十人。桓温仍旧辞让，既不接受，也不入朝。宁康元年（AD373年）二月，桓温带兵入朝，传言要清君侧，诛尽王谢。百官惊恐，包括那个桓温不在时慷慨激昂的王坦之，独谢安一片淡然。（世人遂定王谢高下。）桓温在谢安的风度前，始终不敢造次，最后借口“卢悚入宫”一案，将尚书陆始收付廷尉，勉强遮过来意。（这是桓温为了篡位的最后一次尝试。陆始这个倒霉催的，独独担了桓温这次东来的怒火。）不久，桓温患病，返回姑孰，前后在京不过十四天。
桓温回到姑孰后，病渐沉重，但仍逼朝廷加其九锡之礼，并多次派人催促。谢安、王坦之见桓温病重，以袁宏所撰锡文不好为由命其修改，借此拖延。同年七月，桓温姑孰病逝，终年六十二，至此锡文仍未完成。朝廷追赠桓温为丞相，谥号宣武，丧礼依照安平献王司马孚、霍光旧
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