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。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌，曹仁只好退走。孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵三个县作为他的奉邑，让他屯兵于江陵。赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，孙权认为曹操在北方仍需牵制，又认为刘备恐怕难以控制，所以没有采纳。
建安十五年（210年），孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，但在周瑜赶回驻地江陵，准备出征的路上时得了重病，最终卒于巴丘（今湖南岳阳），时年三十六岁。孙权听闻哭泣道：“公瑾有王佐之资，然而寿命短促，我还能依赖什么呢？”又亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由国家支付。孙权称帝后，对公卿说：“如果没有公瑾，我是当不上皇帝的。”