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托付卿等……”
隆庆帝五月驾崩。
万历元年，于可远转改吏部，掌詹事府。
还是这一年，张居正与冯保联手斗高拱，形势急转而下。高拱所荐的内宫太监孟冲被冯保斗倒。而后冯保又传母后皇太后、圣母皇太后、皇帝谕旨，令张居正辅佐幼帝，责高拱“揽权擅政，夺威福自专，通不许皇帝主管，我母子日夕惊惧，便令回籍闲住，不许停留”。
一番试探之后，张居正深知于可远意不在首辅之位，且几次希望他任次辅都被拒绝，心中大定，更是重用于他。
万历四年，于可远入阁，与张居正联手治理朝政，推行一条鞭法，期间从无二心，不敢居张居正之前。
万历六年，张居正父亲病故，他不愿尊制守丧，授意门生提出“夺情”。神宗予以批准，举朝大哗。
于可远和其他大臣一起上疏，以纲常大义、父子伦理劝神宗收回成命，张居正很不高兴。
他对于可远说，“可远，你是我最赏识的人，我平时待你不薄，你也这样对我！”
于可远语重心长地对他说：““正因为你对我不错，我才不得不这样！”
于慎行担心张居正若继续如此，会失去朝野上下的拥护，但张居正没有听他的话。
万历十年，张居正死去，反对他的势力执掌了朝政，左右了神宗，神宗下令抄张居正的家。于可远也因此出阁，再次韬光隐晦。
在这种情况下，于慎行仍然不避嫌怨，写信给主持此事之人，请他照顾张居正八十多岁的老母和不成年的幼子。
万历十七年七月，于可远升任礼部尚书，同时入阁，当时内阁共有七位，首辅便是他。
神宗诏加他为太子太保兼东阁大学士。
万历三十五年，于可远致仕归家，后卧床不起，起草遗疏，请皇帝“亲大臣，禄遗逸，补言官”。数日病死，年62岁，赠太子太保，谥文定。同年，高邦媛追夫而去。
其子于纬终其一生，也只任了户部主事员外郎兼广州雷州知府一职，倒也算是平安富贵了一辈子。