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D323年）四月，王敦由武昌移镇姑孰（在今安徽当涂，就是马鞍山，也就是贴着建康了），屯驻于城东的于湖，并自领扬州牧，直接控制了京畿地区。此后，王敦权势更盛，甚至达到四方贡献多入己府，将相岳牧悉出其门的地步。他控制扬州江州、荆州、徐州等重镇，以沈充、钱凤为谋主，以诸葛瑶、邓岳、周抚（周访嫡子）、李恒、谢雍为爪牙，更纵容沈充（江南地头蛇沈家，谋灭义兴周家，未必没有周沈两家相争之意。）等人胡作非为，有篡夺晋室之意。但在当时，王氏兄弟如王导、王彬、王舒、王棱等，都或明或暗地反对王敦。王棱甚至因此被王敦暗杀。（很明显，王家得势是一回事，王敦篡位是另一回事。）
司马绍面对王敦专制，内外危逼的局面，命郗鉴以兖州刺史之职镇守合肥，欲以其为外援对抗王敦。但王敦却表举郗鉴为尚书令，迫使司马绍将郗鉴召回朝中。（郗鉴如祖逖、苏峻般，是北人南归，好听点叫心在朝廷，难听点叫打不过石勒，一般叫流民帅。也曾在中原搅肉场中厮混过，要名声有名声，要战力有战力。说实话，这班人中，有郗鉴、祖逖这样的屠龙少年，但绝大多数是恶龙！所以后来南宋对北人苛刻也不能完全算错，真正的屠龙少年辛弃疾、张世杰也不怕苛刻，而像李全、时青这样的恶龙还是算了吧。）太宁二年（AD324年）六月，王敦以左司马温峤为丹阳尹，意图借此监视朝廷动静。但温峤却将王敦的谋划尽数禀报给司马绍。（温峤其实在王敦一次起兵时，也有点首鼠两端，起码寒门刘隗之流不得人心。而此时贴亲主子司马绍在上，自然全心全力了。）司马绍当即决定讨伐王敦，王敦二次起兵箭在弦上。司马绍以王导为大都督，总领征讨诸军；以郗鉴为卫将军，统领从驾诸军；以温峤为中垒将军，与右将军卞敦负责守卫石头城；以光禄勋应詹为护军将军，负责守卫建康城南的朱雀桥（秦淮河上的浮桥）；命徐州王邃、豫州祖约、兖州刘遐、临淮苏峻、广陵陶瞻等边军镇将率部入卫建康。（王导在王敦一次起兵时也领兵，但当时是装装样子，这次是要玩真的了。不过毕竟自家兄弟拉不下脸面，于是对外宣称王敦已死，朝廷讨逆以钱凤为目标。
王敦气得要死，再次起兵清君侧，这次标的是背叛自己的温峤。便以王含（王敦的养子与接班人王应的生父，他也算王敦兄弟）为元帅，与钱凤、邓岳、周抚等大军向建康进发，并暗示钱凤等在破城后杀死司马绍。沈充亦于吴兴起兵，直趋建康。王含、钱凤等军水陆并进，很快便攻至建康，屯于秦淮河南岸。温峤亲自领军，渡河奇袭，大败王含，斩杀其前锋将领何康。
王敦在病中愤恨交加而亡，终九岁。他临终遗命，让继承人王应先即位称帝再为自己操办丧事。但王应却秘不发丧，一个纨绔还玩权谋。与此同时，叛军沈充亦进至建康城外，与王含等部会合。而刘遐、苏峻等部朝廷军随后也都相继赶到建康。沈充、钱凤等虽一度攻至宣阳门外，但最终还是被朝廷军打退。
王敦的死讯此时也逐渐传开，叛军顿时军心涣散。王含、沈充等自知大势已去，遂连夜烧营溃逃。司马绍命庾亮、苏峻等追击沈充，又命温峤、刘遐等追击王含、钱凤。王含、王应父子逃奔荆州，却被王舒溺杀于长江。（荆州刺史王舒也是王家兄弟，王敦用以看守后路，此时却忙不迭反戈一击。王门子弟、悉封方伯，此时已经大而不能倒了。死一二个可以，全族必须保全。）钱凤、沈充也相继被杀，首级传送京师。司马绍又命起出王敦尸体斩首戮尸，随后将王敦、沈充等人的首级一同悬挂在城南朱雀桥上示众。时为太宁二年（AD324年）七月，王敦之乱至此被彻底平定。其余部邓岳、周抚等尽皆逃入深山。
战后议讨王敦余孽。温峤上表请恕王敦部属，独北帅郗鉴说些正义的废话、表达不同意，而别人都赞同温峤，（大家一伙的
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