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少。古典史学家们对高加米拉战役中参战的波斯军队数量众说纷纭，阿里安在《亚历山大远征记》里认为有骑兵四万人，步兵一百万人，战车两百辆；普鲁塔克的古典著作《希腊罗马名人传》说波斯军一百万；迪奥多罗认为波斯骑兵有二十万众，步兵八百万人，战车两百辆。
高加米拉在巴比伦北面，波斯大军以逸待劳。（大流士三世检讨伊苏斯战役，将失败归咎于战场地形的狭窄，无法充分发挥骑兵的优势，于是他为即将到来的大决战精心选择了战场。高加米拉位于底格里斯河上游东岸，在巴比伦以北约三百公里，毗邻著名的波斯帝国大道，因而后勤运输可以得到保障。高加米拉的地貌是平坦开阔、略有起伏的砂土地，非常适合骑兵活动。）
考虑到大流士的部队规模，亚历山大也通过各种办法扩充了自己的兵力。他将大量金银运回马其顿，用来招募更多的部队。大约数万增援部队在亚历山大东征途中赶来会师。这样高加米拉战役之前亚历山大的兵力有所增强，步兵有四万人，包括重装步兵两万人；骑兵上万，包括王牌伙伴骑兵，还有大帝的近卫军。这相当于两个帝国的决战，失败一方将万劫不复。
BC331年9月24日，马其顿军渡过了底格里斯河。之后的数日内，诡异的月食现象让两方都暂停了战争行为。在看重天象与启示的古代，月食属于典型的不祥之兆。亚历山大为安抚士兵而宣布全军休整，大流士也胆战心惊地阅读着巴比伦祭祀们的占卜结果。
双方延迟开战，并且都认为月食是针对对方的恶兆。9月30日，大决战开打。波斯人针对伊苏斯的教训，做了很多调整。事后看来更像是矫枉过正。更多的问题在于部队过多，而大流士指挥能力有限。（中古时代军队人数过多简直是灾难，相信昆阳、淝水。人世间多多益善的兵仙韩信能有几个？）亚帝和他的马其顿军，还是一招鲜吃遍天，锤砧一出谁与争锋，完美复制了伊苏斯战役。（马其顿的标准战术是，中央马其顿方阵，右翼为主力，左翼为血盾，以右翼击破敌军比己方左翼崩溃更快为目标。所以战斗中战线经常呈现一条右前左后的斜线。此役，亚帝领右军，帕曼纽领中军，克拉特鲁斯领左军。）
战役开始后，人马众多的波斯大军一度还占据了上风，中亚、印度等各种重装骑兵声势浩大，巴比伦总督马扎亚斯率军一度攻入了马其顿的大营，但是大流士三世太过执着于解救伊苏斯大战被俘的亲人，以至于给亚帝留下太多破绽。大营失陷沉重打击了马其顿官兵的士气，被围攻中的帕曼纽派人请示亚历山大接下来怎么办，亚历山大回答说：有什么大不了，只要我们打赢这一仗，波斯人的大营也是我们的。
到当前为止，亚历山大的伙伴骑兵与近卫军步兵都没有直接参战。他们在周围盟军掩护下，稳步而坚定地离开原有位置，努力机动到波斯中央战线的侧翼。虽然周遭早已杀成一片，但他们却还在苦等自己的最佳下手时间。为此，他们不仅要面临整条战线断裂的危局，还必须对从侧后方掠过的印度骑兵也视而不见。直到亚历山大发现整个波斯左翼已经被完全挤压出原有位置，才下令伙伴骑兵和近卫军步兵加速前进，转向大流士应该所在的左侧。在迟钝的波斯二线部队就位前，发起了决定整场战役胜负的致命一击。
于是，在大流士等人的惊恐注视下，亚历山大和他的菁英骑兵们拍马杀到。负责保卫大王安全的不死军也立刻转头迎战，但他们还是有些力不从心。伙伴骑兵的高速冲锋，更是让适合远距离作战的复合弓迅速失效，战斗完全成为了血腥的近身肉搏。很快，又有马其顿近卫步兵及时杀到，配合骑兵展开了对波斯大军核心的联合绞杀。虽然波斯的最精锐步兵始终拼死抵抗，却发现自己完全缺乏友军协助。
随着帕曼纽的四个马其顿长枪方阵的靠近，密集的枪林彻底将波斯
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